Terapia Hormonal Menopáusica con Estrógenos Conjugados y Progesterona Micronizada: Efectos Neuroprotectores, Riesgo de Cáncer Mamario y Suplementación con Testosterona Bioidéntica

I. Resumen Ejecutivo

La Terapia Hormonal Menopáusica (THM) que combina estrógenos conjugados (EC) y progesterona micronizada (PM) representa un tratamiento altamente eficaz para los síntomas vasomotores (SVM) y el síndrome genitourinario de la menopausia (SGM) que resultan molestos, además de ser fundamental en la prevención de la pérdida ósea y las fracturas. Su máxima eficacia y perfil de seguridad se observan particularmente cuando se inicia en mujeres sanas menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores al inicio de la menopausia, un periodo conocido como la “ventana de oportunidad”.¹

En cuanto a la neuroprotección, tanto el estrógeno como la progesterona poseen propiedades neuroprotectoras, influyendo en el estado de ánimo, la cognición y la salud cerebral a través de diversos mecanismos. Sin embargo, el impacto sobre el riesgo de demencia es complejo y depende en gran medida del tipo de hormonas, la edad de inicio y la duración del uso. Aunque los estudios observacionales sugirieron un beneficio, ensayos clínicos aleatorizados a gran escala, como el Estudio de la Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHIMS), indicaron un aumento del riesgo de demencia con la combinación de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC/AMF) en mujeres mayores, mientras que el EEC solo no mostró influencia sobre la cognición.⁶

El riesgo de cáncer mamario asociado a la THM es una preocupación central. Es crucial diferenciar entre los progestágenos sintéticos, que han sido vinculados con un aumento del riesgo, y la progesterona micronizada bioidéntica, que podría no conllevar un riesgo incrementado o incluso uno menor, especialmente en el uso a corto plazo.¹⁶ La terapia solo con estrógenos podría incluso reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas.¹⁶

Respecto a la salud cardiovascular, la “hipótesis de la ventana de oportunidad” es fundamental: la THM iniciada tempranamente (antes de los 60 años o dentro de los 10 años post-menopausia) puede presentar un perfil cardiovascular más favorable, con una posible reducción de la enfermedad coronaria (EC) y la mortalidad general. Por el contrario, la iniciación tardía o en mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente podría aumentar los riesgos.³ Las vías de administración transdérmicas para el estrógeno y la progesterona micronizada pueden atenuar algunos riesgos cardiovasculares, como el tromboembolismo venoso (TEV).²⁸

La suplementación con testosterona bioidéntica puede considerarse para síntomas específicos como la baja libido, la fatiga y la disminución de la masa muscular, pero solo después de haber probado la THM convencional y excluido otras causas. Los datos de seguridad a largo plazo son limitados, y su uso conlleva efectos secundarios androgénicos distintivos.³⁴ Es importante señalar que las hormonas bioidénticas compuestas plantean preocupaciones significativas de seguridad debido a la falta de regulación y estándares de calidad.¹

En definitiva, la “mejor terapia” es altamente individualizada, priorizando un enfoque personalizado basado en los síntomas de la paciente, los factores de riesgo, la edad, el tiempo transcurrido desde la menopausia y una toma de decisiones compartida. La combinación de estrógenos conjugados con progesterona micronizada, preferiblemente con estrógeno transdérmico, parece ofrecer un perfil de beneficio-riesgo más favorable en comparación con los progestágenos sintéticos, especialmente cuando se inicia dentro de la “ventana de oportunidad” apropiada.

II. Introducción a la Terapia Hormonal Menopáusica (THM) y la Atención Centrada en el Paciente

Contexto de los Síntomas de la Menopausia y el Papel de la THM

La menopausia representa una transición hormonal significativa en la vida de una mujer, marcada por una disminución progresiva de las hormonas ováricas, en particular el estrógeno y la progesterona.⁴¹ Este cambio hormonal puede desencadenar una amplia gama de síntomas que afectan profundamente la calidad de vida. Entre los más comunes se encuentran los síntomas vasomotores (SVM), como los sofocos y los sudores nocturnos, el síndrome genitourinario de la menopausia (SGM), que incluye sequedad vaginal y dolor durante las relaciones sexuales, así como alteraciones del sueño, cambios de humor, fatiga, dolor articular, cefaleas y aumento de peso, especialmente alrededor del abdomen.²⁸

La Terapia Hormonal Menopáusica (THM), que busca reponer estas hormonas disminuidas, sigue siendo el tratamiento más eficaz para aliviar los SVM y los síntomas del SGM de moderados a graves.¹ Además de su papel en el alivio sintomático, la THM está aprobada por la FDA para la prevención de la pérdida ósea y las fracturas asociadas.³⁶ La capacidad de la THM para abordar múltiples síntomas menopáusicos subraya su importancia en el manejo integral de la salud de la mujer durante esta etapa de la vida.

Énfasis en la Terapia Individualizada y la Toma de Decisiones Compartida

Las directrices actuales de las principales sociedades médicas, como la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS), la Sociedad de Endocrinología y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), enfatizan firmemente un enfoque personalizado para la THM.¹ Este enfoque se aleja de una solución universal y se centra en una evaluación matizada de los beneficios frente a los riesgos para cada paciente.¹

La selección de la terapia debe basarse en una cuidadosa consideración del perfil de síntomas individual de la mujer, su historial médico completo, su edad, el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia y sus factores de riesgo específicos.¹ Este proceso implica una toma de decisiones compartida entre el médico y la paciente, asegurando que la elección del tratamiento se alinee con las necesidades, preferencias y perfil de riesgo únicos de la mujer.

III. Efectos Neuroprotectores del Estrógeno y la Progesterona

Mecanismos de Acción del Estrógeno y la Progesterona en la Salud Cerebral

Las hormonas gonadales femeninas, en particular el estrógeno y la progesterona, son esteroides neuroactivos que ejercen un impacto significativo en el sistema nervioso central (SNC).⁶ Su influencia se extiende más allá de la salud reproductiva, abarcando la regulación del estado de ánimo, la función cognitiva y la salud cerebral en general.⁶

Mecanismos Neuroprotectores del Estrógeno

El estrógeno es ampliamente reconocido por sus propiedades neuroprotectoras, que se manifiestan a través de una serie de efectos multifacéticos.⁶ Modula la plasticidad sináptica, un proceso fundamental para el aprendizaje y la memoria, y promueve la neurogénesis, la formación de nuevas neuronas.⁶ Además, influye en sistemas clave de neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, el GABA y la acetilcolina, que son cruciales para la regulación del estado de ánimo y la función cognitiva.⁶ Por ejemplo, el estrógeno afecta el sistema serotoninérgico al regular la expresión y actividad de los transportadores y receptores de serotonina, elementos críticos para la regulación del estado de ánimo.⁶ También apoya la integridad de las proyecciones colinérgicas, que son de las primeras en deteriorarse en la enfermedad de Alzheimer, preservando así los procesos de atención y memoria.¹⁰

Más allá de sus efectos directos en la neurotransmisión, el estrógeno posee propiedades antioxidantes y contribuye al mantenimiento de la función mitocondrial, protegiendo a las neuronas del estrés oxidativo y los déficits energéticos, ambos implicados en condiciones neurodegenerativas.⁶ Un aspecto importante de su acción es su papel central en el mantenimiento de la salud cerebrovascular. El estrógeno influye en la función endotelial, la producción de óxido nítrico, la compliance arterial y la integridad de la barrera hematoencefálica.¹⁰ Con la transición menopáusica, la disminución de los niveles de estrógeno conduce a un aumento de la rigidez arterial, disfunción endotelial y una mayor vulnerabilidad a la lesión isquémica, cambios vasculares que pueden preceder o exacerbar los procesos neurodegenerativos.¹⁰ La comprensión de que el papel neuroprotector del estrógeno no es singular, sino que abarca múltiples vías interconectadas (plasticidad sináptica, neurogénesis, modulación de neurotransmisores, función antioxidante y mitocondrial, y salud cerebrovascular), revela un impacto amplio y sistémico en la salud cerebral. Esto sugiere que la deficiencia de estrógeno es un factor significativo en el deterioro cognitivo y los trastornos del estado de ánimo, y que la THM podría ofrecer un apoyo cerebral de amplio espectro.

Mecanismos Neuroprotectores de la Progesterona

La progesterona y sus metabolitos, como la alopregnanolona (ALLO), exhiben acciones neuroprotectoras distintas.⁷ La ALLO, en particular, mejora la actividad del receptor GABA-A, lo que aumenta el tono inhibitorio en el cerebro y produce efectos ansiolíticos y antidepresivos.⁶ Algunos estudios han demostrado una disminución de la ALLO periférica durante la fase lútea en mujeres afectadas, lo que altera la regulación emocional en aquellas sensibles a estas variaciones.⁶

Además, los progestágenos demuestran efectos neurotróficos, antioxidantes, antiinflamatorios, moduladores gliales, promielinizantes y remielinizantes en varios modelos experimentales de condiciones neurodegenerativas y de lesión.⁷ Estos mecanismos pleiotrópicos de los progestágenos pueden actuar sinérgicamente para prevenir la degeneración neuronal, la reactividad de astrocitos y microglía, reduciendo la morbilidad y la mortalidad.⁷ La acción de la progesterona a través de la ALLO en los receptores GABA-A señala un papel específico en la regulación del estado de ánimo, mientras que sus efectos neurotróficos, antiinflamatorios y moduladores gliales complementan las acciones del estrógeno. Esta combinación no solo protege el endometrio, sino que también ofrece una neuroprotección integral, abordando diferentes aspectos de la salud y patología cerebral, como la inflamación y la reparación de la mielina.

Revisión de la Evidencia sobre la Función Cognitiva y el Riesgo de Demencia

La “Hipótesis de la Ventana de Oportunidad” para la Neuroprotección

Los estudios clínicos sugieren que los efectos beneficiosos de la terapia con estrógenos sobre los aspectos cognitivos y afectivos son más pronunciados si se inician inmediatamente después de la menopausia.⁸ La transición menopáusica, con su declive estrogénico, representa un período crítico en el que la neurodegeneración relacionada con la edad se acelera y los factores de riesgo específicos femeninos para la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo los cambios vasculares, se hacen más evidentes.¹⁰ Esto refuerza la idea de una “ventana de oportunidad” para la intervención cognitiva, ya que el cerebro perimenopáusico y postmenopáusico temprano puede experimentar una pérdida acelerada de la influencia protectora del estrógeno justo cuando la neurodegeneración relacionada con la edad comienza a acelerarse.¹⁰ La iniciación temprana de la THM podría ser clave para preservar la función cognitiva existente o ralentizar cambios sutiles, aunque no necesariamente para prevenir la demencia clínica en etapas posteriores.

Hallazgos del Estudio de la Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHIMS)

El WHIMS, el ensayo clínico aleatorizado más grande sobre THM para la prevención primaria de la demencia, arrojó resultados que generaron considerable debate. El estudio mostró que la combinación de estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMF) aumentó el riesgo de demencia en mujeres de 65 años o más.⁹ El riesgo absoluto se estimó en aproximadamente 12 casos adicionales de demencia por cada 1000 mujeres que utilizaron EEC/AMF durante cinco años.⁹ Por el contrario, el EEC solo no tuvo influencia sobre la cognición ni el riesgo de demencia en la población del WHIMS.⁹ El Estudio de Envejecimiento Cognitivo de la WHI (WHISCA), un estudio auxiliar, también indicó que el EEC/AMF empeoraba la memoria verbal, mientras que el EEC solo no afectaba la cognición.⁹ Estos hallazgos resaltan que el impacto cognitivo negativo se observó específicamente en mujeres mayores de 65 años y con una formulación particular (EEC/AMF), lo que subraya la importancia de la edad de inicio y el tipo de progestágeno.

Evidencia Observacional Contradictoria

Antes del WHI, aproximadamente dos docenas de estudios observacionales y metaanálisis habían vinculado la terapia hormonal con estrógenos a una reducción del riesgo de Alzheimer de casi el 40%.⁹ Esta marcada contradicción entre la evidencia observacional y los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados es un punto crucial. Los estudios observacionales pueden estar sujetos a sesgos, como el “sesgo del usuario sano” (mujeres más sanas tienen más probabilidades de optar por la THM), lo que puede inflar los beneficios aparentes. Aunque la plausibilidad biológica para la neuroprotección existe, la evidencia clínica para la prevención generalizada de la demencia con THM, especialmente en poblaciones mayores o con ciertos progestágenos sintéticos, no está respaldada por ensayos clínicos robustos.

Ensayos KEEPS y ELITE (con Progesterona Micronizada)

El Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), que evaluó el uso de EEC oral o 17β-estradiol transdérmico con progesterona micronizada en mujeres recientemente menopáusicas, no encontró beneficios significativos para la cognición durante un período de 4 años.²⁶ De manera similar, el ensayo ELITE, que utilizó 17β-estradiol oral y progesterona micronizada cíclica en gel vaginal, determinó que el estradiol no benefició ni perjudicó la memoria verbal, las funciones ejecutivas o la cognición global, independientemente del momento de inicio (postmenopausia temprana o tardía).¹⁵ Estos estudios, al utilizar progesterona micronizada, sugieren un perfil cognitivo neutral para esta combinación bioidéntica en ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados, lo que contrasta con el aumento del riesgo de demencia observado con EEC/AMF en el WHIMS. Aunque no muestran un beneficio preventivo directo, la ausencia de daño es un resultado favorable para una terapia destinada principalmente al alivio de los síntomas.

Análisis Comparativo de Diferentes Formulaciones Hormonales sobre los Resultados Cognitivos

La evidencia disponible enfatiza la necesidad de diferenciar entre las distintas formas de estrógeno y progestágenos al evaluar sus efectos cognitivos.¹⁴ Mientras que la combinación de EEC/AMF generalmente se asoció con resultados cognitivos negativos, especialmente en mujeres mayores, la progesterona micronizada combinada con estradiol podría mejorar la memoria de trabajo en algunos contextos.¹¹ Sin embargo, otros estudios han reportado efectos perjudiciales de la progesterona micronizada con E2 bajo ciertas condiciones, como el bloqueo colinérgico.¹¹ Esta variabilidad en los resultados indica que el impacto cognitivo no es uniforme en todos los tipos de THM y puede depender del dominio cognitivo específico, la presencia de otros factores fisiológicos y la combinación hormonal precisa.

Además, los componentes específicos de Premarin (EEC), como el Δ8,9-dehidroestrona y la equilina, han demostrado potentes efectos neuroprotectores in vitro y beneficios para el sistema colinérgico.¹³ Esto sugiere que la complejidad de las formulaciones de EEC, al ser una mezcla de estrógenos, podría conducir a efectos variados dependiendo de sus componentes específicos. El efecto clínico general de EEC podría ser la suma de acciones diversas de sus múltiples componentes, algunos potencialmente beneficiosos y otros menos, o influenciados por el contexto de uso (por ejemplo, edad de inicio, progestágeno coadministrado).

IV. Riesgo de Cáncer Mamario

La relación entre la Terapia Hormonal Menopáusica (THM) y el riesgo de cáncer de mama es una de las preocupaciones más significativas y ha sido objeto de extensos estudios. La evidencia actual subraya la importancia de diferenciar entre los distintos tipos de progestágenos y estrógenos utilizados en la THM, así como la duración y el momento de inicio de la terapia.

Progestágenos Sintéticos vs. Progesterona Micronizada

Históricamente, el Estudio de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI), publicado en 2002, generó una preocupación generalizada al informar un ligero pero importante aumento en el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas que utilizaban la terapia combinada de estrógenos conjugados equinos (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMF).¹⁶ Este hallazgo llevó a una disminución considerable en las prescripciones de THM sintética.¹⁸ El riesgo se incrementaba con la duración del uso; por ejemplo, el uso de EEC y AMF durante más de cinco años se asoció con un riesgo 2.4 veces mayor en comparación con el uso por menos de cinco años.¹⁶ Se observó que los tumores diagnosticados en mujeres que recibieron terapia combinada en el WHI eran más grandes y con mayor probabilidad de haberse diseminado.⁴⁴

Sin embargo, la investigación posterior ha matizado estas conclusiones, destacando que no todos los progestágenos tienen el mismo impacto.¹⁶ Existe una diferencia crucial entre los progestágenos sintéticos (progestinas) y la progesterona micronizada bioidéntica. Mientras que las progestinas sintéticas han sido vinculadas a un aumento del riesgo de cáncer de mama ²⁰, la progesterona micronizada, que es bioidéntica a la progesterona natural, ha mostrado un perfil de riesgo más favorable. Algunos estudios indican que la progesterona micronizada, a diferencia de las progestinas sintéticas, no se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de mama cuando se combina con estrógeno.¹⁶ Una revisión sistemática concluyó que no había indicación de un mayor riesgo de cáncer de mama para las mujeres que habían tomado tratamientos combinados de estradiol-progesterona durante menos de cinco años, y solo una “evidencia limitada” de un riesgo ligeramente mayor con el uso de más de cinco años.¹⁶ Además, un estudio encontró que las mujeres que tomaban progesterona bioidéntica tenían un riesgo menor de desarrollar cáncer de mama invasivo que las que tomaban una progesterona sintética.¹⁶ La evidencia emergente sugiere que el receptor de progesterona actúa como un modulador de la unión y transcripción del receptor de estrógeno alfa (ERα), bloqueando la proliferación celular mediada por estrógenos.²¹ Esto implica que lo que inicialmente parecía ser un riesgo de cáncer de mama asociado al estrógeno podría, en realidad, estar impulsado principalmente por los progestágenos, con los estrógenos contribuyendo indirectamente al riesgo al inducir el receptor de progesterona y, por lo tanto, amplificando la señalización de la progesterona.²⁴

Terapia Solo con Estrógenos

Para las mujeres que se han sometido a una histerectomía y, por lo tanto, no tienen útero, la terapia con estrógenos solos es una opción. Esta modalidad se asocia con un riesgo menor de cáncer de mama en comparación con la terapia combinada.¹⁶ De hecho, análisis de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI) y otros estudios han encontrado que la terapia solo con estrógenos (como el EEC solo) se asociaba con un

riesgo disminuido de cáncer de mama.¹⁶ Un metaanálisis de 10 ensayos controlados aleatorizados, incluyendo el WHI, mostró que las mujeres que tomaban estrógeno solo tenían un 33% menos de probabilidades de desarrollar cáncer de mama que las que no recibían terapia hormonal. Este efecto protector fue más pronunciado en mujeres que comenzaron la terapia con estrógenos antes.²⁵ La razón exacta por la que el estrógeno solo parece proteger contra el cáncer de mama, mientras que su bloqueo puede prevenir la recurrencia, aún no se comprende completamente.²⁵ Sin embargo, es importante destacar que la terapia solo con estrógenos aumenta el riesgo de cáncer de útero (endometrial) en mujeres con útero intacto, razón por la cual se prescribe la progesterona para proteger el endometrio.¹⁶

Otros Factores de Riesgo y Consideraciones

El riesgo de cáncer de mama con la THM también está influenciado por otros factores. La duración de la terapia es directamente proporcional al riesgo, con un mayor riesgo en el uso a largo plazo.¹⁷ El riesgo disminuye a los 3 años de suspender las hormonas.⁴⁴ La edad de la mujer al inicio de la terapia también es relevante; las mujeres mayores y aquellas con baja densidad mamográfica tienen un riesgo más alto.¹⁷ El uso continuo de la THM se asocia con un mayor riesgo en comparación con los regímenes secuenciales.¹⁷Además, la THM se ha asociado con tumores con receptores de estrógeno y progesterona positivos, y el tipo histológico lobulillar también se ha vinculado a su uso.¹⁷

Para las sobrevivientes de cáncer de mama, la THM sistémica generalmente no se recomienda debido a la preocupación por la recurrencia del cáncer sensible a hormonas.¹⁶ Sin embargo, opciones no sistémicas, como la crema vaginal de estrógenos en dosis bajas, pueden ser una alternativa segura y eficaz para manejar los síntomas genitourinarios menopáusicos sin aumentar el riesgo de recurrencia del cáncer.¹

En resumen, la evaluación del riesgo de cáncer de mama con la THM es compleja y requiere una consideración individualizada. La progesterona micronizada parece tener un perfil de riesgo más favorable que las progestinas sintéticas, y la terapia solo con estrógenos en mujeres histerectomizadas puede incluso ser protectora. El monitoreo regular, incluyendo mamografías anuales, sigue siendo crucial para todas las mujeres, independientemente del uso de THM.⁵

V. Consideraciones Cardiovasculares

La relación entre la Terapia Hormonal Menopáusica (THM) y la salud cardiovascular ha sido un área de intensa investigación y debate, con hallazgos que han evolucionado significativamente a lo largo del tiempo.

La “Hipótesis de la Ventana de Oportunidad”

Los estudios observacionales de las décadas de 1980 y 1990 sugirieron consistentemente que la THM reducía la incidencia de enfermedades cardiovasculares.³ Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados, en particular el WHI, inicialmente reportaron un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo enfermedad coronaria (EC), accidente cerebrovascular (ACV), y tromboembolismo venoso (TEV) con la terapia combinada de EEC y AMF.¹⁷ Estos hallazgos llevaron a una disminución drástica en el uso de la THM.¹⁷

Análisis posteriores de los datos del WHI y otros estudios han dado lugar a la “hipótesis de la ventana de oportunidad”.³ Esta hipótesis postula que los efectos cardiovasculares de la THM dependen críticamente del momento de su inicio en relación con la menopausia. La evidencia acumulada sugiere que la iniciación de la THM en mujeres más jóvenes (menores de 60 años) o dentro de los 10 años posteriores al inicio de la menopausia se asocia con un perfil cardiovascular más favorable, incluyendo una posible reducción de la EC y la mortalidad general.² Por ejemplo, en el WHI, se observó una reducción del 44% en la EC en mujeres de 50 a 59 años que recibieron EEC.³ Los beneficios de la THM para la calidad de vida ajustada por años (QALYs) son sustanciales cuando se inicia en la quinta década de vida.³

Por el contrario, la iniciación de la THM más de 10 años después del inicio de la menopausia o en mujeres mayores de 60 años se asocia con un balance beneficio-riesgo menos favorable, debido a un mayor riesgo absoluto de EC, ACV y TEV.² Para las mujeres con enfermedad cardiovascular conocida o alto riesgo de EC, se recomienda priorizar terapias no hormonales.³²

Rutas de Administración y Tipos de Hormonas

La forma de administración de la THM también influye en los riesgos cardiovasculares. Las formulaciones transdérmicas de estrógeno (parches, geles, aerosoles) evitan el efecto de primer paso hepático, lo que puede resultar en un menor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y accidente cerebrovascular en comparación con las formulaciones orales.²⁸ La progesterona micronizada también podría tener un menor riesgo de TEV en comparación con otros progestágenos sintéticos.³²

En cuanto a los efectos sobre los biomarcadores cardiovasculares, la THM puede mejorar el perfil lipídico (aumento del HDL, disminución del LDL y la lipoproteína (a), aunque el estrógeno oral puede aumentar los triglicéridos) y la sensibilidad a la insulina.²⁸ Sin embargo, es importante señalar que, a pesar de estas mejoras en los biomarcadores, los ensayos controlados aleatorizados de THM en mujeres posmenopáusicas no han demostrado una reducción en los eventos cardiovasculares.³² La THM no se recomienda actualmente para la prevención de enfermedades cardiovasculares en mujeres de ninguna edad.²⁶

Un estudio adicional encontró que los estrógenos conjugados equinos se asociaron con un riesgo 8% mayor de desarrollar presión arterial alta en comparación con el estradiol no oral, especialmente en mujeres menores de 70 años.³⁰ Esto sugiere que la elección del tipo de estrógeno también puede tener implicaciones para la presión arterial.

En resumen, la evaluación del riesgo cardiovascular en la THM es compleja y requiere un enfoque individualizado. La “hipótesis de la ventana de oportunidad” es un concepto clave, sugiriendo que el inicio temprano de la THM en mujeres sanas puede tener un perfil de riesgo más favorable. La elección de la ruta transdérmica para el estrógeno y la progesterona micronizada puede mitigar algunos riesgos.

VI. Suplementación con Testosterona Bioidéntica

La suplementación con testosterona en mujeres menopáusicas es un tema de creciente interés, especialmente para abordar síntomas que no se alivian completamente con la terapia de estrógenos y progesterona.

Indicaciones y Beneficios Potenciales

Aunque los ovarios continúan produciendo testosterona después de la menopausia, sus niveles disminuyen más lentamente que los de estrógeno y progesterona.³⁷ La suplementación con testosterona puede considerarse para mujeres que experimentan una baja libido sin una causa clara, fatiga persistente y una disminución de la masa muscular, después de que se haya probado la THM convencional y se hayan excluido otras posibles causas de estos síntomas.³⁵ La disfunción sexual femenina, incluyendo el trastorno del interés/excitación sexual femenina (FSAID), es una indicación clave para la consideración de la testosterona, aunque es importante descartar otras causas como la sequedad vaginal, efectos secundarios de medicamentos, condiciones de salud crónicas, falta de intimidad emocional, estrés y problemas de estado de ánimo.³⁸

Riesgos y Limitaciones de la Evidencia

A pesar de los beneficios potenciales, la suplementación con testosterona en mujeres conlleva riesgos y limitaciones importantes. Actualmente, no existe un producto de testosterona aprobado por la FDA específicamente para mujeres en los Estados Unidos.³⁶ Esto significa que las prescripciones se realizan “fuera de etiqueta”.

Los efectos secundarios más comunes de la testosterona en mujeres incluyen el acné, el crecimiento de vello facial y corporal (hirsutismo), la pérdida de cabello en el cuero cabelludo (patrón masculino), y en casos más raros, virilización (como el engrosamiento de la voz y la clitoromegalia).³⁶ También se ha reportado aumento de peso.³⁸

La seguridad a largo plazo de la testosterona en mujeres es limitada, con la mayoría de los estudios con una duración de seis meses o menos.³⁶ La seguridad a largo plazo, particularmente en relación con el riesgo de cáncer de mama, eventos cardiovasculares como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y trombosis venosa profunda, sigue siendo incierta e inconclusa.⁵ Por lo tanto, no se recomienda para mujeres con antecedentes de enfermedad cardíaca, vascular o hepática, ni para aquellas que han tenido cáncer de mama o útero.³⁸

Testosterona Bioidéntica Compuesta

El término “bioidéntico” se refiere a hormonas que son químicamente idénticas a las producidas por el cuerpo humano. Sin embargo, las hormonas comercializadas como “bioidénticas” o “naturales” no son inherentemente más seguras ni más efectivas que las hormonas utilizadas en la terapia hormonal tradicional.³⁴ De hecho, muchas terapias hormonales aprobadas por la FDA ya contienen hormonas bioidénticas, como el estradiol y la progesterona micronizada (Prometrium).³⁴

Una preocupación particular surge con las hormonas bioidénticas “compuestas” (preparadas en farmacias de formulación). Estas preparaciones no están sujetas a los mismos estándares rigurosos de calidad, dosificación y pureza que los medicamentos comerciales aprobados por la FDA.¹ La dosis y la pureza de una hormona bioidéntica compuesta pueden variar de un lote a otro.³⁴ Además, las afirmaciones de que se adaptan a las necesidades hormonales únicas de una paciente basándose en pruebas de saliva no están respaldadas por la investigación, ya que los niveles hormonales en la saliva no reflejan los niveles en sangre ni se correlacionan con la gravedad de los síntomas menopáusicos.³⁴ La investigación general no ha demostrado que las hormonas bioidénticas compuestas ofrezcan beneficios superiores a los medicamentos comerciales comunes.³⁴

Pautas de Uso y Monitoreo

Si se considera la testosterona, debe iniciarse en dosis bajas y monitorearse cuidadosamente para evitar concentraciones excesivas, ya que no existe un rango terapéutico claro para mujeres.³⁷ Las directrices de ACOG recomiendan verificar los niveles de testosterona total y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses después de comenzar el tratamiento para asegurar que los niveles no superen los valores normales de mujeres premenopáusicas.³⁶ Sin embargo, no existe un nivel específico de testosterona que prediga la eficacia del tratamiento.³⁶

En resumen, la suplementación con testosterona bioidéntica puede ser una opción para síntomas específicos en mujeres menopáusicas, pero debe abordarse con cautela debido a la limitada evidencia de seguridad a largo plazo y los posibles efectos secundarios androgénicos. La preferencia debe ser por productos regulados, y las hormonas compuestas deben considerarse con precaución debido a la falta de control de calidad.

VII. Pautas Clínicas y Monitoreo

La administración de la Terapia Hormonal Menopáusica (THM) requiere un enfoque clínico estructurado, que incluye una cuidadosa selección de la paciente, la elección de la formulación adecuada, el monitoreo continuo y la reevaluación periódica.

Criterios de Selección de Pacientes y Contraindicaciones

La THM es una opción aceptable para mujeres sintomáticas durante la menopausia, con una edad promedio de 51.4 años, y es particularmente favorable para mujeres menores de 60 años o dentro de los primeros 10 años desde el inicio de la menopausia.² En este grupo, la relación beneficio-riesgo es favorable para el tratamiento de los síntomas vasomotores molestos y la prevención de la pérdida ósea.² Para mujeres con insuficiencia ovárica primaria o menopausia prematura/temprana, se recomienda el uso de THM al menos hasta la edad promedio de la menopausia espontánea (alrededor de los 51 años), a menos que exista una contraindicación.¹

Existen contraindicaciones claras para la THM. Estas incluyen sangrado genital anormal no diagnosticado, cáncer de mama (conocido, sospechado o antecedentes, excepto en casos seleccionados de enfermedad metastásica), neoplasias dependientes de estrógenos, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) activa o antecedentes de estas condiciones, enfermedad tromboembólica arterial activa (como ACV o infarto de miocardio) o antecedentes, reacción anafiláctica o angioedema conocido a la THM, insuficiencia o enfermedad hepática, y deficiencias de proteína C, proteína S o antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos.²⁷

Se debe tener precaución y considerar el riesgo-beneficio en pacientes con asma, diabetes, edema, endometriosis, epilepsia, enfermedad cardíaca, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hipertensión, enfermedad renal, migraña o lupus eritematoso sistémico.²⁷ Fumar mientras se toma THM puede aumentar el riesgo de efectos secundarios graves como coágulos sanguíneos y ACV.⁴⁵

Dosis y Vías de Administración

Las recomendaciones actuales sugieren comenzar con la dosis más baja efectiva de estrógeno para controlar los síntomas, ya que dosis más altas son más propensas a causar efectos secundarios.⁵ Las dosis de estrógeno varían desde bajas (por ejemplo, estrógenos conjugados 0.45 mg/día, estradiol micronizado 0.5 mg/día, estradiol transdérmico 0.025 mg/día) hasta estándar (estrógenos conjugados 0.625 mg/día, estradiol micronizado 1 mg/día, estradiol transdérmico 0.0375 a 0.05 mg/día).³⁶ La dosis puede ajustarse gradualmente (no antes de cada 3 meses) si los síntomas persisten.⁵⁰

Para mujeres con útero intacto, la adición de un progestágeno es esencial para proteger el endometrio de la hiperplasia y el cáncer endometrial inducidos por el estrógeno no opuesto.¹⁷ La progesterona micronizada (por ejemplo, Utrogestan 100mg diario al acostarse) es una opción común para un régimen combinado continuo.⁵⁰

Las vías de administración transdérmicas (parches, geles, aerosoles) son recomendadas para mujeres con mayor riesgo de tromboembolismo venoso, ya que evitan el efecto de primer paso hepático.²⁸ Para los síntomas genitourinarios localizados, la terapia con estrógenos vaginales en dosis bajas (cremas, tabletas, anillos) es una opción segura y eficaz, incluso en sobrevivientes de cáncer de mama que no responden a terapias no hormonales.¹

Monitoreo

El monitoreo de la THM se centra en el alivio de los síntomas menopáusicos y la ausencia de efectos adversos, más que en la medición rutinaria de los niveles hormonales (FSH, estradiol, progesterona), que no se recomienda tradicionalmente ni está respaldada por ACOG para dirigir la terapia o diagnosticar la menopausia.³⁶

Se recomienda una revisión médica a los 3 meses del inicio de la THM para evaluar el alivio de los síntomas, los efectos adversos y asegurar el uso adecuado.³⁶ El seguimiento a largo plazo debe ser anual e incluir un examen médico completo, una actualización del historial y una evaluación mamaria, incluyendo mamografías regulares.⁵ Cualquier sangrado vaginal inusual, persistente o nuevo después de varios meses (por ejemplo, 6 meses) debe investigarse para descartar hiperplasia o malignidad endometrial.³⁶ Aunque la THM puede aumentar la densidad mamográfica, lo que podría dificultar la detección de cáncer en una mamografía, la suspensión breve de la THM antes de la mamografía no ha demostrado reducir las imágenes adicionales (recall).⁴⁷ La incidencia de mamografías anormales con estradiol/progesterona micronizada combinados parece baja y comparable al placebo.⁴⁸

La THM no necesita suspenderse rutinariamente en mujeres mayores de 60 o 65 años y puede considerarse su continuación más allá de los 65 años para síntomas vasomotores persistentes, problemas de calidad de vida o prevención de la osteoporosis, después de una evaluación y asesoramiento adecuados sobre beneficios y riesgos.¹

VIII. Conclusiones y Recomendaciones

La provisión de la “mejor terapia posible” para pacientes en la menopausia con estrógenos conjugados, progesterona micronizada y la posible adición de testosterona bioidéntica, requiere un enfoque profundamente individualizado y basado en la evidencia más reciente. Los datos disponibles revelan un panorama complejo pero cada vez más claro de beneficios y riesgos que deben sopesarse para cada mujer.

Conclusiones Clave:

1. Eficacia Sintomática y Ósea: La THM con estrógenos conjugados y progesterona micronizada es la terapia más eficaz para los síntomas vasomotores y genitourinarios de moderados a graves, y es fundamental para la prevención de la osteoporosis y las fracturas.¹
2. Neuroprotección: Un Campo Nuanceado:
   • Tanto el estrógeno como la progesterona exhiben propiedades neuroprotectoras a través de mecanismos diversos y complementarios, influenciando la plasticidad sináptica, los neurotransmisores, la función mitocondrial y la salud cerebrovascular.⁶ El estrógeno actúa en múltiples vías, sugiriendo un impacto sistémico en la salud cerebral, mientras que la progesterona, a través de metabolitos como la alopregnanolona, tiene efectos ansiolíticos y antidepresivos, además de propiedades neurotróficas y antiinflamatorias.⁶
   • La “hipótesis de la ventana de oportunidad” es crucial para los resultados cognitivos: los beneficios potenciales del estrógeno en la cognición son más evidentes si la terapia se inicia inmediatamente después de la menopausia.⁸ La menopausia es un período vulnerable para el envejecimiento cerebral, y la intervención temprana podría ser más efectiva para la estabilidad cognitiva.¹⁰
   • Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, como el WHIMS, no respaldan la THM para la prevención de la demencia en mujeres mayores (≥65 años), e incluso mostraron un aumento del riesgo con EEC/AMF.⁹ Sin embargo, el EEC solo no tuvo impacto negativo en la cognición en esta población.⁹ El ensayo ELITE, utilizando estradiol y progesterona micronizada, mostró un perfil cognitivo neutral, sin beneficios ni perjuicios significativos en la memoria o la función ejecutiva, independientemente del momento de inicio.¹⁵ Esto sugiere que la formulación específica y la edad de inicio son determinantes clave para los resultados cognitivos.¹⁴
3. Riesgo de Cáncer Mamario: La Diferencia de la Progesterona Micronizada: El riesgo de cáncer de mama con la THM combinada se asocia principalmente con los progestágenos sintéticos (progestinas).¹⁶La progesterona micronizada bioidéntica, a diferencia de las progestinas sintéticas, parece tener un perfil de riesgo más favorable, con estudios que sugieren que no aumenta el riesgo o incluso lo disminuye, especialmente en uso a corto plazo.¹⁶ La terapia solo con estrógenos en mujeres histerectomizadas puede incluso reducir el riesgo de cáncer de mama.¹⁶
4. Salud Cardiovascular: El Momento es Clave: La “hipótesis de la ventana de oportunidad” es fundamental. La THM iniciada en mujeres más jóvenes (<60 años o <10 años post-menopausia) puede asociarse con un perfil cardiovascular más favorable, mientras que su inicio tardío o en mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente puede aumentar los riesgos.² Las vías transdérmicas para el estrógeno y la progesterona micronizada pueden mitigar algunos riesgos cardiovasculares, como el tromboembolismo venoso.²⁸
5. Testosterona Bioidéntica: Uso Específico y Cauteloso: La suplementación con testosterona puede ser útil para síntomas específicos como la baja libido o la fatiga que no responden a la THM convencional.³⁵Sin embargo, los datos de seguridad a largo plazo son limitados, y su uso conlleva efectos secundarios androgénicos.³⁶ Las hormonas bioidénticas compuestas plantean preocupaciones de seguridad debido a la falta de regulación y estándares de calidad.¹

Recomendaciones para la Mejor Terapia Posible:

Para ofrecer la mejor terapia posible a las pacientes, se recomienda un enfoque altamente individualizado y dinámico:

1. Evaluación Integral y Toma de Decisiones Compartida: Realizar una evaluación exhaustiva de los síntomas de la paciente, su historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares de cáncer y enfermedades cardiovasculares), su edad y el tiempo transcurrido desde la menopausia.¹ Involucrar a la paciente en una discusión abierta y honesta sobre los beneficios y riesgos específicos para su perfil individual.
2. Priorizar la “Ventana de Oportunidad”: Para mujeres sanas que experimentan síntomas menopáusicos molestos, considerar la THM si tienen menos de 60 años o están dentro de los 10 años posteriores al inicio de la menopausia. En este grupo, la relación beneficio-riesgo es más favorable.²
3. Elección de la Formulación Hormonal:
   • Estrógeno: Utilizar la dosis más baja efectiva para controlar los síntomas.⁵ Considerar la vía transdérmica (parche, gel, aerosol) para el estrógeno, especialmente en pacientes con mayor riesgo de tromboembolismo venoso, ya que evita el efecto de primer paso hepático.²⁸
   • Progesterona: Para mujeres con útero intacto, la progesterona micronizada (oral y/o vaginal) es la opción preferida para la protección endometrial, dado su perfil de riesgo de cáncer de mama más favorable en comparación con los progestágenos sintéticos.¹⁶
   • Consideración de EEC: Aunque el EEC/AMF en mujeres mayores se asoció con un aumento del riesgo de demencia, el EEC solo no mostró tal impacto.⁹ La complejidad de los componentes del EEC sugiere la necesidad de una evaluación continua de las formulaciones específicas.
4. Monitoreo Continuo: Realizar revisiones médicas regulares (inicialmente a los 3 meses y luego anualmente) para evaluar el alivio de los síntomas, la aparición de efectos adversos y la necesidad de ajustar la dosis.³⁶ Mantener las mamografías anuales y otras pruebas de detección de cáncer según las guías clínicas.⁵ Investigar cualquier sangrado vaginal inusual o persistente.³⁶
5. Suplementación con Testosterona Bioidéntica (Adicional):
   • Considerar la testosterona solo para síntomas persistentes como la baja libido o la fatiga que no responden a la THM estándar, y después de descartar otras causas.³⁶
   • Priorizar productos de testosterona regulados, si están disponibles. Si se utilizan formulaciones compuestas, informar a la paciente sobre la falta de regulación y los posibles riesgos de variabilidad en la dosis y la pureza.³⁴
   • Iniciar con dosis bajas y monitorear los niveles hormonales y los efectos secundarios androgénicos.³⁶
6. Enfoque Holístico: Complementar la THM con recomendaciones de estilo de vida saludable, incluyendo ejercicio regular, una dieta equilibrada, mantenimiento de un peso saludable, evitar el tabaco y limitar el consumo de alcohol, ya que estas medidas contribuyen a reducir los riesgos de cáncer y enfermedades cardiovasculares.⁵

En conclusión, la “mejor terapia posible” para las pacientes menopáusicas es aquella que se adapta a sus necesidades individuales, maximiza los beneficios sintomáticos y a largo plazo, y minimiza los riesgos conocidos, todo ello dentro de un marco de evidencia científica sólida y toma de decisiones compartida.